Hoewel een depressie diverse en unieke mengvormen kent, worden depressies klinisch geclassificeerd in twee verschijningsvormen, namelijk unipolaire en bipolaire depressie. Tevens kan sprake zijn van een zogenaamde cyclothyme stoornis (afwisselend milde depressieve en hypo-manische symptomen zonder volledige stemmingsepisoden) of stemmingsepisoden ten gevolge van ‘andere gespecificeerde bipolaire stoornis’ en ‘ongespecificeerde bipolaire stoornis’. De begrenzing van al deze categorieën is niet altijd scherp. De ernst en duur van de stemmingsepisoden, de frequentie waarin zij optreden, het patroon waarin dit gebeurt en de mate waarin tijdens het interval herstel optreedt, vertonen grote individuele verschillen. Ook de afbakening van enerzijds de bipolaire stoornissen en anderzijds de recidiverende, unipolaire depressies en de schizofrene of schizo-affectieve psychosen is verre van eenduidig. Men spreekt dan ook van bipolaire spectrumstoornissen.
Naast de genoemde depressieve stoornissen worden in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) categorieën vermeld, die niet persé direct depressie gerelateerd zijn, zoals bijvoorbeeld premenstrual dysphoric disorder bij vrouwen in de vruchtbare levensfase. De medicalisering van geestelijke onbalans is een voortschrijdende trend geworden binnen de psychiatrie. Elke herziene versie van het DSM beschrijft nieuwe diagnostiek van meestal tijdelijke stemmingsstoornissen ten gevolge van bijvoorbeeld rouwverwerking, liefdesverdriet, hoge werkdruk, ontslag of kortdurend fysiek ongemak.De Serotoninehypothese, die in de loop der jaren zestig werd gepostuleerd en waarmee een tekort aan serotonine werd geduid als de voornaamste oorzaak van depressie, is in de laatste decennia steeds meer onder druk komen te staan. De primaire, wetenschappelijke bronnen blijken soms methodologische tekortkomingen te hebben, zoals (te) kleine studiepopulaties, bias en oncontroleerbare variabelen.
Serotonine (5-HT) is een mono-amine die tal van functies, zoals slapen, eten, seks en stemming moduleert en een belangrijke rol speelt bij de verwerking van pijnprikkels. Het complexe systeem van serotonineregulatie kent 14 (!) verschillende receptoren die mede de afgifte kunnen moduleren van zowel neurotransmitters als hormonen. Gebleken is onder meer dat antidepressiva, reeds enkele uren na inname, maximale stijging tot stand kunnen brengen van de spiegels van noradrenaline en serotonine, terwijl de stemmingsgerelateerde veranderingen zich vaak pas na enkele weken voordoen. In de tussentijd kunnen externe veranderingen van niet biochemische aard het klinisch beeld vertroebelen. Vooraanstaande wetenschappers hebben geconcludeerd dat het niet zeker is dat ‘chemische onbalans’ de enige of belangrijkste oorzaak is van welke mentale stoornis dan ook en dat de correlatie tussen sommige biologische stoffen in het brein en mentale afwijkingen niet causaal hoeft te zijn. Simpele biochemische verklaringen voor mentale stoornissen kunnen andere biologische en psychosociale factoren bagatelliseren, onderschatten of zelfs negeren. Ofschoon antidepressiva kunnen ingrijpen op het serotoninesysteem is nog geen keihard bewijs gevonden dat bij depressies enkel en alleen iets mis is met de spiegels van monoaminen in het brein. Werking en werkzaamheid van psychofarmaca bij depressie hoeven dus niet direct gekoppeld te zijn aan breinchemie. Immers, alvorens medicijnen de bloedbaan bereiken, vindt eerst interactie plaats met het intestinale microbioom. Voorts circuleert in het zenuwstelsel van de darmen meer serotonine dan in de hersenen. Dientengevolge zou de darmfunctionaliteit van invloed kunnen zijn op de stemming en aldus betrokken dienen te worden bij stemming regulerende interventies.
Uit dierstudies en in vitro studies is gebleken dat sommige intestinale bacteriën de potentie hebben tot de directe of indirecte productie van neurotransmitters. Zij brengen mede een bilaterale communicatie op gang tussen de darm en het brein en faciliteren hiermee de immunologische, metabolische en hormonale integratie tussen perifere en centrale organen. Daarom wordt in de literatuur gesproken over de microben/buik/breinconnectie, die invloed kan hebben op de stemming, het gedrag en de breinhomeostase. Deze neuro-immunologische verbinding staat mede onder invloed van voeding, medicijngebruik, stresshormonen en de compositie van het intestinale microbioom. Daarbij heeft men opvallende waarnemingen gedaan betreffende depressiviteit. Enerzijds hebben wetenschappers waargenomen dat sommige antidepressiva antibiotische eigenschappen vertonen tegen specifieke bacteriën. Aan de andere kant heeft men vastgesteld dat depressieve patiënten vaker een tekort laten zien van gunstige, commensale culturen, zoals Bifidobacteria en Lactobacilli, en vaker een toegenomen populatie hebben van minder gunstige culturen, zoals bepaalde soorten Streptococci en Clostridia. Zowel bij proefdieren als mensen heeft men in kleinschalige studies gunstige effecten op de stemming waargenomen na de toediening van Lactobacilli, Bifidobacteriae en Streptococcus thermogenesis. Of de werkzaamheid van deze culturen bij depressieve aandoeningen nu komt door hun modulerende werking op het immuunsysteem, het tryptofaanmetabolisme of een combinatie van beide is nog niet duidelijk. Wel spreekt men sinds deze bevindingen over psychobiotica bij het oraal toedienen van biotische culturen als therapeutische interventie.
De complexiteit tussen 5-HT en verstoord gedrag vereenvoudigt zich hoogstwaarschijnlijk in de driehoeksrelatie tussen amygdala, striatum en prefrontale cortex, waarbij de amygdala een centrale positie innemen. Uit humane studies blijkt redelijke consistentie te bestaan tussen agressief gedrag en zowel hyperreactiviteit als verminderde activiteit, mogelijk zelfs volumevermindering, van de amandelkernen. De amygdala staan sterk onder invloed van GABA en de kernen zijn rijk aan GABA-A receptoren. GABA is de dominante, remmende neurotransmitter die door minstens een derde van alle neuronen in het centrale zenuwstelsel als primaire communicatiemolecuul wordt gebruikt. De meeste GABAnerge neuronen zijn interneuronen die lokale circuits controleren en moduleren, ofschoon het brein ook directe projectie kent van GABAnerge neuronen in de thalamus en cortex. GABA heeft bovendien een cruciale functie bij het tot stand brengen van negatieve terugkoppeling gericht tegen de actieve HPA-as en fungeert dientengevolge als stressremmer.
Niet alleen kan GABA een rol spelen bij de modulatie van agressie, ook bij depressie zijn aanwijzingen voor een belangrijke rol van GABA. Bij patiënten met ernstige depressie zijn verlaagde spiegels van GABA waargenomen in plasma en cerebrospinale liquor, als ook verminderde GABA-activiteit in de prefrontale cortex. Aldus verschijnt GABA ten tonele als een mogelijke schakel tussen agressief gedrag, depressieve stoornissen en langdurig verhoogde stressbeleving. Wetenschappelijke bevindingen wijzen uit dat de amygdala als eerste te lijden hebben onder chronische stress. Onder fysiologische omstandigheden worden de amandelkernen onder controle gehouden door een extensief netwerk van GABA-neuronen, waardoor zij slechts matige activiteit vertonen. Bij chronische stress echter worden deze kernen ontremd en gaan verhoogde gevoeligheid vertonen voor exogene prikkels. Een manier waarop stresshormonen de breinfunctie beïnvloeden is door het veranderen van neuronale structuren in zowel de amygdala als in de hippocampus en prefrontale cortex.
Chronische stressoren kunnen lokaal dendritische hervorming tot stand brengen en neurogenesis en cellulaire overleving onderdrukken, mede door activering van extra-synaptische NMDA-receptoren. Chronische stress die langer aanhoudt dan 20 dagen remt de functionaliteit van de hippocampus bij de expressie van cognitieve functies enerzijds en stimuleert anderzijds de amygdala bij het manifesteren van aspecifieke angstbeleving. Daarbij is waargenomen dat het volume van de amygdala toeneemt en dat dit parallel kan verlopen aan de eerste ontwikkelingsfase van depressie. Talrijke studies bij mens en dier stellen bovendien vast dat de gevoeligheid voor depressie nauw kan samenhangen met de prenatale en postnatale programmering van de HPA-as. Zo kan sprake zijn van genetische voorbestemming voor de actievere productie van CRH, verminderde functionaliteit van de enzymatische afbraak van stresshormonen, verminderde receptorsensitiviteit voor corticosteroïden en/of verminderde vermogen tot remming van de HPA-as. Ook een geschiedenis met misbruik of mishandeling in de kindertijd kan bijdragen aan een grotere gevoeligheid voor de ontwikkeling voor depressie in het latere leven.
Uit wetenschappelijke studies blijkt dat depressieve stoornissen neurofysiologisch gerelateerd kunnen zijn aan de verstoring van meervoudige communicatiewegen in verschillende breindelen. Tenminste vijf communicatiesystemen, in interactie met de hypothalamus, en drie neurotransmitterroutes die de hypothalamus aandoen worden genoemd bij de ontwikkeling van depressie. Zo wordt de mogelijke betrokkenheid waargenomen van CRH-producerende kernen, verhoogde vasopressineproductie, verminderde activiteit van de suprachiasmatische kernen (SCN), remming van de schildklierproductiecapaciteit en verlaagde functionaliteit van de hormonale gonaden-as. Volgens de huidige consensus beschouwt men een verstoorde regulatie van de bijnieren (HPA-as) als een dominante factor bij de symptomatologie van depressiviteit, mogelijk in combinatie met de disfunctionaliteit van het serotonerge systeem. Bij depressieve patiënten werden de basisconcentraties van cortisol gemeten in urine, bloed, speeksel en in enkele gevallen in de liquor cerebrospinalis. Bij ongeveer een derde deel van de populatie werden significant verhoogde cortisolspiegels waargenomen. Voorts laat men via onderzoek zien dat bij depressieve patiënten de concentraties van cortisol in de late namiddag en vroege avond vaker verhoogd zijn dan bij een gezonde populatie.
De SCN, de biologische klok van de hypothalamus, zijn nauw betrokken bij de circadiaanse ritmen en seizoen gerelateerde variaties in neuronale activiteit. Disfunctioneren van de SCN, die betrokken zijn bij circadiaanse en ritmische regulatie van het mentaal-emotionele welbevinden en de slaapregulatie, kan ook deel uitmaken van de etiologie van depressie. Tevens kan disfunctioneren van de SCN de regulatie van de HPA-as verstoren, daar deze kernen direct projecteren in de paraventriculaire nuclei (PVN). De PVN, een neuronenconcentratie in de hypothalamus gelegen in de periventriculaire zone naast het derde ventrikel, bevat neuronen die onder meer oxytocine, vasopressine, CRH en TRH produceren. Langdurig verhoogde spiegels van CRH, cortisol en vasopressine kunnen een remmend effect hebben op de SCN en zo indirect de functionaliteit van de PVN verstoren. De hypothalamus wordt bovendien sterk beïnvloed door neuronale paden vanuit kernen die serotonine, dopamine en noradrenaline produceren.
Bronnen
Swaab DF, Bao AM, Lucassen PJ. Ageing Research Reviews 4: 141–194, 2005
O’Toole SM, Sekula LK, Rubin RT. Pituitary-adrenal cortical axis measures as predictors of sustained remission in major depression. Biological Psychiatry. 42(2):85, 1997
Zobel AW, Nickel T, Sonntag A, Uhr M, Holsboer F, Ising M. Cortisol response in the combined dexamethasone/CRH test as predictor of relapse in patients with remitted depression. a prospective study. J Psychiatr Res. 35(2): 83-94, 2001
Posener JA et al. 24-Hour monitoring of cortisol and corticotropin secretion in psychotic and nonpsychotic major depression. Arch Gen Psychiatry 57(8):755-60, 2000
Keller J et al. Cortisol circadian rhythm alterations in psychotic major depression. Biol Psychiatry 60(3): 275-281, 2006
Lacasse LR, Leo J. Serotonin and Depression: A Disconnect between the Advertisements and the Scientific Literature. PLoS Medicine 2(12), 2005
Valenstein ES. Blaming the Brain: The Real Truth About Drugs and Mental Health. The Free Press NY, 1998
Moncrieff J, Wessely S, Hardy R. Active placebos versus antidepressants for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 1, 2004
Wilkinson P, Izmeth Z. Continuation and maintenance treatments for depression in older people
Cochrane Database of Systematic Reviews 11, 2012
Hazell P, Mirzaie M. Tricyclic drugs for depression in children and adolescents. Cochrane Database of Systemic Reviews 6, 2013
Jakobsen JC et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder. A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry 17:58, 2017
Savitz JB, Drevets WC. Neuroreceptor imaging in depression. Neurobiology of Disease 52: 49–65, 2013Liang S et al. Recognizing Depression from the Microbiota–Gut–Brain Axis Int. J. Mol. Sci. 19(1592), 2018
Waclawiková B and El Aidy S. Review Role of Microbiota and Tryptophan Metabolites in the Remote Effect of Intestinal Inflammation on Brain and Depression. Pharmaceuticals 11(63), 2018
Lloyd KG et al. Serotonin and 5-hydroxyindoleacetic acid in discrete areas of the brain stem of suicide victims an control patients. Adv Biochem Psychopharmacol 11: 387-397, 1974
Mann JJ, Malone KM. cerebrospinal Fluid Amines and Higher-Lethality Suicide Attemps in Depressed Inpatients. Biol Psychiatry 41: 161-171, 1997
Coccaro EF et al. Serotonin and impulsive aggression. CNS Spectrums 20: 295–302, 2015
Narvaes R, Martins de Almeida RM. Aggressive behavior and three neurotransmitters: dopamine, GABA, and serotonin—a review of the last 10 years. Psychology & Neuroscience, 7(4): 601-607, 2014
Rosell DR, Siever LJ. The Neurobiology of Aggression and Violence. CNS Spectrums 20: 254–279, 2015
Treadway MT and Pizzagalli DA. Imaging the pathophysiology of major depressive disorder – from localist models to circuit-based analysis. Biology of Mood & Anxiety Disorders 4:5, 2014
Liu et al. Chronic stress impairs GABAergic control of amygdala through suppressing the tonic GABAA
receptor currents. Molecular Brain 7:32, 2014
McEwen BS.Protective and damaging effects of stress mediators: central role of the brain. Dialogues Clin Neurosci. 8: 367-381, 2006
Booij L et al. Looking beyond the DNA sequence: the relevance of DNA methylation processes for the stress–diathesis model of depression. Phil Trans R Soc B 368, 2013
