De rol van 3,4-quinones bij kanker

Als het oestrogeenmetabolisme uit balans is, worden er te veel kankerverwekkende catecholoestrogeen-3,4-quinonen geproduceerd in het lichaam. Deze schadelijke metabolieten kunnen een rol spelen bij oestrogeen-geïnduceerde kankers, zoals borstkanker. Twee stoffen zijn bijzonder effectief in het blokkeren van de metabolisering van oestrogenen naar deze schadelijke quinonen en/of het opruimen ervan. Dat zijn resveratrol en N-acetylcysteïne (NAC). Hoe ontstaat de vorming van deze metabolieten precies en hoe kunnen resveratrol en NAC ondersteunen? Dat lees je in dit blogartikel.

• Endogene catechol oestrogeen-3,4-quinonen
• Carcinogene reactieve oestrogeenmetabolieten
• Depurinerende oestrogeen-DNA-adducten
• 4-OH-pad
• Verstoorde balans oestrogeenmetabolisme
• Detectie in serum en urine
• Kankerpreventieve effecten van resveratrol en N-acetylcysteïne
• Het voedingssupplement NAC
• Meer weten? Seminar en bron

Schadelijke endogene oestrogenen spelen een rol in de ontwikkeling van meerdere soorten veelvoorkomende kankers. Hoe dat precies gebeurt, is pas sinds de laatste jaren bekend. Oestrogeengeïnduceerde kankers zijn borst-, eierstok- en baarmoederkanker bij vrouwen en prostaatkanker bij mannen. Jongere vrouwen en postmenopauzale vrouwen met langdurig hogere niveaus van oestrogeen hebben bijvoorbeeld een groter risico op borstkanker dan vrouwen met lagere niveaus. Onderzoek ondersteunt ook een relatie tussen de niveaus van endogene oestrogenen en het risico op eierstok- of baarmoederkanker bij postmenopauzale vrouwen.

Biochemische carcinogenese waarbij normale cellen kankercellen worden, vormt de basis voor het ontstaan van kanker. Stoffen die de meeste kankers veroorzaken zijn oestrogenen. Zowel mannen als vrouwen produceren endogene oestrogenen. Er is een gemeenschappelijk mechanisme dat leidt tot het ontstaan van veelvoorkomende typen kanker, zoals beschreven in de studie van Cavalieri. Kanker kan worden geïnitieerd door een verhoogde vorming van reactieve oestrogeenmetabolieten die ‘catechol oestrogeen-3,4-quinonen’ worden genoemd. Als het oestrogeenmetabolisme uit balans raakt, kunnen er aanzienlijke hoeveelheden van deze quinonen (ook wel chinonen) ontstaan.

Deze 3,4-quinonen zorgen voor de vorming van zogenoemde depurinerende oestrogeen-DNA-adducten (reactieproducten), die weer leiden tot kankerveroorzakende mutaties. De depurinerende adducten worden losgemaakt van het DNA, waarbij apurinische locaties (zonder purine) achterblijven. De stabiele adducten daarentegen blijven in het DNA tenzij ze worden verwijderd door reparatie-enzymen. Deze essentiële rol van depurinerende DNA-adducten en de apurinische locaties bij het ontstaan van kanker, werd al eerder aangetoond met adducten van sterke kankerverwekkende polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK), zoalsbenzo[a]pyreen, 7,12-dimethylbenz[a]anthraceen en dibenzo[a,l]pyreen. Ook de depurinerendeoestrogeen-DNA-adducten spelen dus een kritieke rol in de etiologie van verschillende veelvoorkomende typen kanke

Het pad waarlangs oestrogenen kanker kunnen veroorzaken, is sterk genotoxisch. Het werkt als volgt. De oestrogenen estron (E1) en estradiol (E2) worden gehydroxyleerd via Fase-1 en Fase-2-detoxificatie door cytochroom P450 (CYP)1B1 tot de 4-catechol-oestrogenen, 4-OHE1(E2), die verder worden omgezet tot E1(E2)-3,4-quinonen door cytochroom P450 of peroxidases. Wanneer 4-OH-E1 op de juiste manier wordt gemethyleerd tot 4-MeE1, een metaboliet van estron, is het relatief onschadelijk omdat 4-MeE1 gemakkelijk wordt geëlimineerd en de risico’s laag zijn. Als het niet of onvoldoende wordt gemethyleerd, hoopt 4-OH-E1 zich op. Vervolgens wordt het omgezet in 3,4-quinonen die even carcinogeen zijn als de eveneens schadelijke 16OH oestrogenen. Vrouwen met baarmoederfibromen kunnen bijvoorbeeld verhoogde niveaus van 4-OH-E1 hebben. Hoge oestrogeenspiegels in het algemeen worden geassocieerd met zware menstruaties.

Bij een verstoorde detoxificatie en een sterkere activiteit van CYP1B1 kan het oestrogeenmetabolisme uit balans raken en worden er dus hogere niveaus 4-OH–E1 en 3,4-quinones gevormd, ontstaan er meer reactieproducten, en is er meer celtransformatie met potentiële risico’s. Is er daarentegen meer COMT-activiteit dan worden er minder E1(E2)-3,4-Qen reactieproducten gevormd en vindt er minder celtransformatie plaats. De oestrogeenreceptor blijkt geen rol te spelen in deze transformatie (zie Cavalieri).

Depurinerende oestrogeen-DNA-adducten kunnen worden gedetecteerd bij mensen in urine en serum. Het niveau van de 2-OHE1(E2)-adducten is over het algemeen veel lager dan het niveau van de 4-OHE1(E2)-adducten. Het niveau van de adducten zelf is echter niet voorspellend voor het kankerrisico, aangezien het niveau van oestrogenen in mensen voortdurend varieert. Het is de molaire verhouding van depurinerende oestrogeen-DNA-adducten tot oestrogeenmetabolieten en oestrogeenconjugaat die de balans van het oestrogeenmetabolisme bij een persoon bepaalt en het risico van die persoon op het ontwikkelen van kanker voorspelt. Er werd bijvoorbeeld een significant verschil waargenomen in de verhoudingen van oestrogeen-DNA-adducten in de twee groepen vrouwen. Vrouwen die niet gediagnosticeerd waren met borstkanker hadden een gemiddelde verhouding van 38,5, terwijl degenen die gediagnosticeerd waren met borstkanker een gemiddelde verhouding hadden van 92,4.

Twee verbindingen, resveratrol en N-acetylcysteïne (NAC), zijn bijzonder effectief in het blokkeren van het metabolisme van oestrogenen naar quinonen en/of het opruimen van de reactieve quinonen en zijn daarom potentiële kankerpreventieve verbindingen. Resveratrol is een natuurlijke stof in druivenschillen, rode wijn en pinda’s, met verschillende biologische en therapeutische effecten. Het staat bekend als ontstekingsremmend, antioxidant, antihyperlipidemisch en anticarcinogeen en het heeft immuunmodulerende, cardio–, hepato– en neuroprotectieve eigenschappen. Ook heeft het het vermogen om catechol oestrogeen semiquinonen terug te brengen tot catechol oestrogenen en om het oestrogeenbeschermendeenzym quinonreductase op te wekken. Resveratrol reguleert ook CYP1B1, waardoor de activiteit ervan wordt verminderd en daarmee ook de vorming van 4-OHE1(E2).

NAC kan eveneens oestrogeen semiquinonen reduceren tot catechol oestrogenen, maar kan tevens een conjugaten vormen met quinonen, waardoor de vorming van oestrogeen-DNA-adducten wordt voorkomen. In een studie werd de inzet van resveratrol en NAC onderzocht, waarbij 21 vrouwen een urinemonster inleverden vóór en na 3 maanden dagelijkse inname van resveratrol en NAC. De urinemonsters werden geanalyseerd op oestrogeenmetabolieten, conjugaten en depurinerende DNA-adducten. Bij deze vrouwen werd de verhouding van oestrogeen-DNA-adducten tot oestrogeenmetabolieten en conjugaten significant verminderd gedurende de periode van drie maanden van het onderzoek.

Wil je je verder in dit thema verdiepen? Kom naar het live seminar van Rethink Foundation op 4 mei aanstaande over ‘Oestrogeendominantie’. In het eerste deel van de dag spreekt dr. Joseph Opheide over oestrogeendominantie en biedt hij interventies met natuurlijke stoffen die hierop gunstig kunnen ingrijpen. In het tweede deel geeft Robert van Esch Msc. zijn visie op het thema en biedt hij praktische handvatten voor therapie. Lees meer over het seminar en meld je aan.

De informatie in dit artikel is afkomstig uit een studie van Cavalieri et al. Het volledige artikel lees je hier.